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抗体药物PK、ADA分析行业现状

 

发布时间:2017-09-07    字号:【

近二十年来,生物技术药物得以迅猛发展。根据BCC Research的一份报告,生物制剂的全球销售额在2015年达到2000亿美元,到2019年底预计将超过3860亿美元。其中,抗体类药物占据巨大份额。过去30年中,共有63个抗体药物进入市场。

如何进行系统性药理学评价是抗体药物的一个重要课题。在药代动力学研究过程中,还存在另外一个问题即抗药性抗体(ADA)评价,ADA可能会对PK研究结果产生显著性影响,如何对ADA进行系统性、科学性评价是目前的迫切性课题。特别是随着抗体工程技术的发展,抗体研发趋势已经不局限于鼠源向人源化、全人抗体的发展,更趋于多功能化(双/多特异性抗体)、小型化(以雷珠单抗为代表的抗体片段)和精准化(抗体药物偶联物(ADC))方向的研发。抗体类别多样性的产生,不仅需要多种分析方法及平台技术的组合,更是对精确和强健的生物分析方法的开发和验证的需求日益增长,并要求产生的数据经得起监管审查。

抗体药物分析与法规——PK

对于生物大分子药物分析方法,可能为大众所熟知的即是传统的酶联免疫吸附方法(ELISA),但如何建立一个满足药物评价需求及符合法规要求的方法并不是任何一个实验室都能轻易实现的,其需要大量理论及实践经验的反复“磨练”。而且,由于ELISA方法受到通量低、灵敏度低、方法稳定性以及关键试剂(包被抗体和检测抗体)难以获取等技术性壁垒,新技术平台正在不断的出现如MSDGyrosSingulexmultiplexBiacore等,此外LC-MS/MS对抗体定量分析的研究也获得较大的发展,为多样化类型抗体类药物的PK评价提供有力保障。

方法学验证是整个试验数据可靠的基本保证,建立严密客观的方法学验证的标准是药动学研究的基础是获得科学客观结果的基本保障。随着生物分析技术的不断更新以及在生物分析领域经验的不断累积,人们也在不断的检验现有方法学规范性的科学性及适用性,从而推动方法学行业标准经历了动态发展历程。

1990 年之前方法验证没有统一的行业标准,历时十年经过两次生物分析方法验证研讨会的召开,FDA2001年发布第一版方法学验证指导原则,并于2013年起草了新的方法学验证草案;欧盟药物机构(EMA)从2008年始筹划对生物分析方法验证的规范,共经历了概念性文件、指导文件草案(2009年)、征集意见和最终公布等阶段于2012年发布生物分析方法学验证法规;该指导原则首次全面、明确提出了生物大分子药物分析方法验证的指标和接受标准。尽管我国药物研发滞后于西方发达国家,但近年来发展速度可谓惊人,特别是中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2015年在药典中对生物分析方法学验证的条目进行了系统的规定,这代表我国国家标准已经逐渐与世界接轨,对推动我国PK生物分析发展具有重要意义。

抗体药物分析与法规——ADA

抗体药物研发过程中最大的关注点之一是其是否可能诱导产生抗药性抗体(anti-drug antibodyADA)。抗药性抗体能对药物暴露、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响,甚至引发严重安全性事件,尤其是对内源性成分药物而言,后果往往更为严重,如 EPO类药物产生的抗体能中和内源性EPO导致的PRCA,外源性IFN-β引起的中和抗体与内源IFN β形成免疫复合物而激活补体,长效VII因子引起的中和抗体导致加重原有出血倾向等。因此抗体药物的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的高度关注。为了评估生物药物的免疫原性,以及将实验结果与相关事件联系起来,在临床前研究和临床研究中,开发可靠的能够有效评估抗药抗体的分析方法至关重要。

由于抗药性抗体的产生具有阶段性特点,不同时间段的抗体亚型存在差异性的;而且机体在给药后药物以及内源性分子浓度水平的“干扰”均会影响分析结果,故抗药性抗体分析方法应准确、灵敏、特异、耐用,能检测出包括IgGIgM等所有亚型,同时基于风险采用多层次检测策略评价ADA,按照筛选分析、确证分析、中和分析等进行逐层分析(图3)。目前推荐使用的方法有直接或桥接酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫沉淀分析(RIPA)、表面等离子体共振(SPR)等,而目前免疫原性的研究已经拓展到了诸如MSDGyrosSingulex等更先进的分析平台,以满足越来越严格的评价标准的要求。

在抗药性抗体分析方法规范性制定方面,EMAFDA作为先行者已经推出了一系列相应的指南。EMA2006年初次建议起草制定关于治疗性蛋白免疫原性评价指南,并于20084月生效(EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006),2015年,EMA2008版指南又进行更新改进,对分析策略部分进行更为详细地描述介绍,针对不同问题给出一定的解决方案和应对措施。基于单克隆抗体的特殊性,2012年,EMA专门针对单克隆抗体免疫原性分析制定出增补版指南。FDA2009年首次推出治疗性蛋白免疫原性研究方法学开发指南草案,并于2016年又出台了新版本的免疫原性评估草案,FDA对旧版本的部分内容进行了修订。而我国目前尚没有免疫原性的相关指南。

 

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